Di lapangan:

Nyeri adalah keluhan yang paling sering dialami setiap orang, apalagi lansia. Begitu nyeri muncul, obat antinyeri langsung dikonsumsi. Sebuah penelitian di Finlandia pada lansia >75 tahun menyebutkan sebanyak 45,4% mengonsumsi antinyeri setiap hari atau sesekali bila dibutuhkan.

Obat antinyeri yang beredar di pasaran mulai dari golongan “rendah” seperti parasetamol hingga yang diklaim paling “ampuh” seperti celecoxib. Namun, tidak banyak yang sadar akan risiko yang dapat timbul selama konsumsi antinyeri khususnya celecoxib dalam jangka panjang.

De Rhetorica:

  • Siklooksigenase (COX)-2 inhibitor adalah salah satu golongan antiinflamasi non steroid (AINS) yang bersifat selektif menghambat reseptor COX-2. Pada masa “keemasan”nya, COX-2 inhibitor diklaim dapat meringankan gejala nyeri dan berefek samping minimal terhadap saluran pencernaan dibandingkan AINS lain.
  • Memahami reaksi peradangan dan prostaglandin:
    • Ketika seseorang mengalami infeksi atau inflamasi/peradangan, tubuh akan memberikan reaksi protektif antara lain menggerakkan sel darah putih, meminimalkan perdarahan, dan mencegah dampak negatif dari peningkatan asam lambung. Reaksi protektif itu diawali oleh asam arakidonat. Selanjutnya, asam arakidonat akan merangsang pengeluaran prostaglandin melalui bantuan enzim siklooksigenase (COX). Ada dua tipe COX yaitu COX-1 dan COX-2. COX-1 terdapat pada lambung, ginjal, usus, dan trombosit; sedangkan COX-2 pada makrofag (sel darah putih). Prostaglandin yang terbentuk melalui COX-1 disebut prostaglandin protektif; sedangkan dari COX-2 disebut prostaglandin inflamasi.
    • Prostaglandin dari COX-1 pada lambung, misalnya, akan mencegah kerusakan dari asam lambung yang biasanya meningkat ketika infeksi atau inflamasi. Selain itu, trombosit akan bergerak ke daerah radang untuk mencegah terjadinya perdarahan.
    • Sebaliknya, prostaglandin dari COX-2 akan mengaktivasi sel darah putih. Sel darah putih akan mensekresikan zat radang yang mengakibatkan reaksi nyeri, panas dan kemerahan pada lokasi infeksi atau demam pada tubuh. Reaksi inilah yang sering membuat tubuh pasien tidak nyaman dan membutuhkan obat untuk menguranginya.
  • Obat AINS seperti ibuprofen, natrium diklofenak, dan meloksikam termasuk golongan AINS non-selektif, artinya menghambat COX-1 dan COX-2. Ketika COX-1 dihambat, efek samping yang terjadi adalah ulkus/perdarahan lambung. Dampak negatif itulah yang melatarbelakangi hadirnya COX-2 inhibitor.
  • Di Indonesia, COX-2 inhibitor yang beredar adalah celecoxib, etoricoxib, dan parecoxib.
  • Masa keemasan COX-2 inhibitor mulai pudar ketika rofecoxib (Vioxx®) ditarik dari peredaran pada September 2004 karena terdapat bukti peningkatan risiko serangan jantung dan stroke pada pasien yang mengonsumsi obat tersebut.
  • Dibandingkan dengan plasebo, COX-2 inhibitor berhubungan dengan peningkatan 42% insiden kejadian vaskular (1,2% vs 0,9% per tahun) dan infark miokard (0,6% vs 0,3% per tahun). Rasio kejadian vaskular selama studi minimal setahun (rerata 2,7 tahun) adalah 1,45. Bila dibandingkan dengan AINS tradisional (ibuprofen, naproxen), insiden vaskular hampir sama (1% vs 0,9% per tahun), tetapi terdapat heterogenisitas antar studi tersebut.
  • Angka kejadian tromboemboli meningkat 5x pada pasien yang mengonsumsi rofecoxib 50 mg/hari dibandingkan naproxen, dan 2x pada dosis 25 mg/hari dibandingkan plasebo. Meta-analisis dari 29 studi menunjukkan kejadian kumulatif infark jantung akibat rofecoxib meningkat 2,3x dibandingkan plasebo atau antinyeri tradisional.
  • Studi etoricoxib pada pasien reumatoid artritis, osteoartritis, spondilitis ankilosa, dan nyeri punggung bawah kronik. Pasien mendapat terapi etoricoxib (≥60 mg/hari), naproxen (1000 mg/hari), ibuprofen (2400 mg/haro), diklofenak (150 mg/hari), atau plasebo. Sebanyak 74 kejadian trombosis ditemukan selama studi berlangsung. Kelompok pasien etoricoxib 1,11x lebih berisiko mengalami trombosis daripada plasebo, 0,83x dari ibuprofen dan diklofenak, dan 1,7x dari naproxen. Akan tetapi, hasil itu tidak bermakna secara statistik. Penelitian ini melibatkan penulis dari salah satu produsen etoricoxib.
  • Studi Adenoma Prevention with Celecoxib Trial pada 2035 pasien dengan riwayat neoplasma kolorektal mendapat plasebo atau celecoxib dosis tinggi (400-800 mg/hari) selama 3 tahun. Tampak peningkatan risiko infark jantung dan stroke pada kelompok celecoxib yaitu 2,5x (dosis 400 mg/hari) dan 3,4x (dosis 800 mg/hari).
  • Pada tahun 2005, Food and Drug Administration (FDA) menyimpulkan manfaat celecoxib lebih besar daripada risiko pada populasi tertentu. Akan tetapi, FDA tetap meminta produsen celecoxib untuk mencantumkan kotak peringatan pada kemasan obat yang menyatakan bahwa celecoxib dapat meningkatkan risiko trombosis, infark jantung, dan stroke. Risiko tersebut semakin tinggi pada dosis lebih dari 200 mg/hari.
  • Pada tahun 2007, American Heart Association (AHA) menekankan bahwa COX-2 inhibitor lebih meningkatkan kejadian penyakit kardiovaskular pada pasien yang sudah memiliki risiko. AHA menyarankan dokter dan pasien harus mempertimbangkan risiko dan keuntungan saat memilih obat AINS untuk pereda nyeri. Pasien sebaiknya diberikan dosis rendah yang dapat mengurangi gejala nyeri dan dalam jangka pendek.
  • Berdasarkan kajian Komite Nasional Penilai Obat Jadi tanggal 17 Januari 2006, obat COX-2 inhibitor yang beredar perlu dicantumi kotak peringatan tambahan pada brosurnya. Kotak peringatan tersebut berisi pernyataan mengenai risiko efek samping dan peringatan pada kardiovaskular dan saluran pencernaan.
  • Penanganan nyeri pada tahap awal sebaiknya diberikan anti-nyeri yang bukan golongan AINS yaitu asetaminofen/parasetamol. Bila nyeri tidak mereda, dapat dikombinasikan dengan golongan opioid seperti kodein. Bila tidak membaik, berikan AINS non-selektif seperti ibuprofen atau naproxen dan dikombinasikan dengan obat pelindung asam lambung pada pasien yang berisiko tinggi mengalami gangguan saluran pencernaan. Bila masih tidak membaik, pertimbangkan AINS semi-selektif seperti meloxicam dan diklofenak. Terakhir, COX-2 inhibitor bila nyeri tidak mereda dengan obat sebelumnya.
  • Pasien yang berisiko mengalami efek samping saluran pencernaan akibat AINS adalah pasien berusia >65 tahun, riwayat tukak lambung, sedang mengonsumsi steroid, antikoagulan (contoh warfarin), dan aspirin.
  • Rekomendasi manajemen nyeri dari FDA sebagai berikut:
  1. Ketika COX-2 inhibitor dan AINS non-selektif digunakan, sebaiknya diberikan pada dosis terendah yang efektif dan lama pemberian singkat.
  2. COX-2 inhibitor tidak diresepkan pada pasien risiko tinggi yaitu riwayat iskemia jatung, stroke, gagal jantung, atau yang baru menjalani operasi bypass jantung.
  3. Semua obat AINS harus dicantumkan kotak hitam peringatan pada labelnya mengenai risiko efek samping jantung dan saluran pencernaan.
  4. Pada pasien berusia <65 tahun dan tidak mempunyai risiko perdarahan saluran pencernaan, terapi dengan AINS tradisional (ibuprofen, naproxen) cukup tepat dan tidak perlu dikombinasikan dengan obat golongan proton pump inhibitor; juga tidak perlu menambahkan COX-2 inhibitor.
  5. Pemberian AINS tradisional saja tidak tepat pada pasien dengan riwayat perdarahan saluran pencernaan atau yang sedang mengonsumsi aspirin, steroid, atau warfarin. Kelompok pasien tersebut sebaiknya diberikan kombinasi AINS tradisional dan PPI, atau COX-2 inhibitor.
  6. Kombinasi COX-2 inhibitor dan PPI hanya tepat diberikan pada pasien dengan risiko sangat tinggi yaitu pasien yang mengalami perdarahan saluran pencernaan saat mengonsumsi aspirin atau aspirin ditambah steroid/warfarin. (Felix)

Referensi:

https://www.gov.uk/government/publications/cox-2-selective-inhibitors-and-non-steroidal-anti-inflammatory-drugs-nsaids-cardiovascular-safety/ published 2 January 2015

Perry LA, dkk. US Pharmacist. 2014;39:3538.

Bresalier RS, dkk. N Engl J Med. 2005;352:1092-102.

Curtis SP, dkk. Curr Med Res Opin. 2006;22:3567-74.

Young D. Am J Health Syst Pharm. 2005;62:668-72.

Ong CKS, dkk. Clin Med Res. 2007;5:19-34.

Share artikel ini: